Vidofludimus
| Vidofludimus | |
|---|---|
 | |
| Název (INN) | vidofludimus |
| Název podle IUPAC | 2-[(3-fluor-3′-methoxy[1,1′-bifenyl]-4-yl)karbamoyl]cyklopent-1-en-1-karboxylová kyselina |
| Další názvy | UNII-8Y1PJ3VG81; 4SC-101; SC12267 |
| Kódy | |
| Číslo CAS | 717824-30-1 |
| ChEMBL ID | CHEMBL197194 |
| ChemSpider ID | 7995757 |
| PubChem | 9820008 |
| Chemie | |
| Sumární vzorec | C20H18FNO4 |
| SMILES | COC1=CC=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)NC(=O)C3=C(CCC3)C(=O)O)F |
| InChI | InChI=1S/C20H18FNO4/c1-26-14-5-2-4-12(10-14)13-8-9-18(17(21)11-13)22-19(23)15-6-3-7-16(15)20(24)25/h2,4-5,8-11H,3,6-7H2,1H3,(H,22,23)(H,24,25) |
| Molární hmotnost | 355,365 g/mol |
| Další informace | |
| Registrace v ČR | ne |
| Dostupnost v ČR | ne |
| Některá data mohou pocházet z datové položky. | |
Vidofludimus je imunosupresivně působící látka, která inhibuje dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH; hodnota IC50 je 134 nM pro redukci DCIP zprostředkovanou DHODH).[1] Tato látka inhibuje proliferaci mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) stimulovaných pomocí fytohemaglutininu-L a sekrece IL-17 z mononukleárních buněk lidské periferní krve v závislosti na dávce a nezávisle na proliferaci lymfocytů (inhibicí STAT3 a aktivací nF-κB).[2][3]
Využití v medicíně[editovat | editovat zdroj]
IBD (nespecifické střevní záněty)[editovat | editovat zdroj]
Perorální podání vidofludimu zlepšuje jak chronickou (dextran-sulfát-sodnou indukovanou), tak akutní (TNBS-indukovanou) kolitidu u myší. Byly provedeny také klinické zkoušky na použití vidofludimu u lidí s IBD. Studie byla provedena v Německu, Bulharsku a Rumunsku. Pacienti s diagnózou Crohnovy nemoci (CD) nebo ulcerózní kolitidy (UC), kterým byli podávány steroidy, byli léčeni vidofludimem. Podávání steroidů bylo postupně omezeno. Lék byl v tomto případě velmi dobře snášen, jevil se jako velmi účinný a nebyly prokázány žádné závažné vedlejší účinky.[4]
Transplantační medicína[editovat | editovat zdroj]
V budoucnu by mohl vidofludimus najít uplatnění také v transplantační medicíně. Studie zkoumala potkany, kterým byly ortotopicky transplantované ledviny. Příjemcům alotransplantátů byl podáván vidofludimus v různých koncentracích a bylo sledováno, jak přežijí. Po několika dnech po transplantaci byla stanovena diagnóza štěpu. Bylo zjištěno, že vidofludimus prodlužuje dobu přežití po transplantaci ledvin a současně dochází k omezení příznaků akutní rejekce. Kromě toho při klinické studii nebyly prokázány žádné zhoršující se účinky na funkci ledvin u modelu zbytkových ledvin a také došlo ke zpomalení progrese proteinurie a fibrózy ledvin.[5]
Lupusová nefritida a jiné[editovat | editovat zdroj]
Také byly provedeny klinické testy použití vidofludimu při léčbě autoimunitních onemocnění a lupusové nefritidy. Vedlejším účinkem imunosupresivní léčby systémového lupusu (SLE) zůstává toxicita, proto bylo testováno použití vidofludimu, který má lepší profil toxicity. Mechanismem reakce byla inhibice DHODH s leflunomidem, která se jeví jako účinná u různých autoimunitních onemocnění. Byla porovnávána léčba vidofludimu s léčbou cyklofosfamidu (CYC) v různých koncentracích. V obou případech bylo dosaženo deplece autoreaktivních T buněk sleziny, B lymfocytů a plazmatických buněk, stejně jako příslušných DNA a RNA sérových autoprotilátek. Došlo také ke zlepšení renálních, dermálních a plicních projevů SLE. Rozdíl mezi těmito typy léčby byl u počtu neutrofilů v kostní dřeni. Zatímco při léčbě CYC bylo množství výrazně sníženo, léčba vidofludimem byla bez efektu. Vidofludimus je tedy stejně účinný jako CYC při léčbě SLE a způsobuje méně vedlejších účinků.[6] Vidofludimus účinně snižuje makroskopické a histologické patologie a také počet CD3+ T buněk.[7]
Reference[editovat | editovat zdroj]
- ↑ Munier-Lehmann H et al. On dihydroorotate dehydrogenases and their inhibitors and uses. Journal of Medicinal Chemistry56(8), 3148-3167 (2013))
- ↑ Fitzpatrick, L.R., Deml, L., Hoffmann, C., et al. 4SC-101, a novel immunosuppressive drug, inhibits IL-17 and attenuates colitis in two murine models of inflammatory bowel disease. Inflamm.Bowel Dis. 16(10), 1763–1777 (2010)
- ↑ Fitzpatrick, L.R. Novel pharmacological approaches for inflammatory bowel disease: Targeting key intracellular pathways and the IL-23/IL-17 axis. Int.J.Inflam. 2012:389404, (2016)
- ↑ K.R. Herrlinger K.R. et al.; Efficacy, safety and tolerability of vidofludimus in patients with inflammatory bowel disease: The ENTRANCE study, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 7, Issue 8, 1 September 2013, Pages 636–643, https://doi.org/10.1016/j.crohns.2012.09.016
- ↑ Rusai K, et al. (2012). Immunosuppression With 4SC-101, a Novel Inhibitor of Dihydroorotate Dehydrogenase, in a Rat Model of Renal Transplantation. Transplantation. 93. 1101-7. 10.1097/TP.0b013e31824fd861
- ↑ Kulkarni, Onkar P. et al; 4SC-101, A Novel Small Molecule Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor, Suppresses Systemic Lupus Erythematosus in MRL-(Fas)lpr Mice . The American Journal of Pathology, Volume 176, Issue 6, 2840 - 2847
- ↑ R. Fitzpatrick L.R. et al. Vidofludimus Improves Colitis in Rats by Dual Mechanism Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics September 1, 2012, 342 (3) 850-860; DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.112.192203